Antonino Frassica nasce a Galati Marina (Messina)  l’'11 dicembre 1950. 

Muove i primi passi come cabarettista nella sua città, per poi studiare un anno al Piccolo Teatro di Milano e partecipare a diverse rappresentazioni teatrali. Al “Vecchia America”, storico locale di Messina, propone quella comicità surreale che porterà anche in tv. 

La sua carriera come attore inizia grazie a Renzo Arbore che, dopo aver ricevuto un suo video, lo chiama per interpretare il tecnico di Tele Ottaviano nel film FF.SS. - Cioè: ‘...che mi hai portato a fare sopra a Posillipo se non mi vuoi più bene?’ , diretto dallo stesso Arbore nel 1983. Due anni dopo, sempre con Arbore, arriva la consacrazione definitiva presso il grande pubblico col programma “Quelli della notte”, in cui Frassica propone il personaggio del frate Antonio da Scasazza. Sempre nel 1985, nei panni del frate, diventa testimonial di una nota marca di panettoni. Nel 1986 partecipa a “Fantastico 7” ed è nel cast del film “Il Bi e il Ba” di Maurizio Nichetti, esperienza cinematografica cui fa seguito due anni dopo il surreale “Mortacci” di Sergio Citti. 

Nel 1987 Frassica torna a lavorare con Arbore in “Indietro tutta”, ove propone una parodia del conduttore televisivo col personaggio del “Bravo presentatore”. Nel 1990 è nel cast del programma “Ritira il premio”. Nel 1991 interpreta il personaggio di Rino in “Vacanze di Natale '‘91” di Enrico Oldoini e partecipa su Raiuno a “Domenica In” e “Scommettiamo che…?”. Sempre Oldoini lo dirige al cinema in “Anni '‘90” (1992), “Anni '’90 -– Parte II” (1993) e “Miracolo italiano” (1994). Nel 1994 l’attore è nel cast della trasmissione “Grazie mille !”, seguita l’anno successivo da “Risate d’estate”. 

Nel 1999 Frassica torna a lavorare con Oldoini nella serie “Don Matteo”, ove interpreta Nino Cecchini, maresciallo dei Carabinieri messinese trasferito a Gubbio, amico del prete Don Matteo Bondini (Terence Hill) che, col suo fiuto di uomo saggio, lo aiuta nella risoluzione dei casi più complessi. La serie ottiene un grande successo di pubblico e va avanti per dieci stagioni (l’'undicesima è attualmente in lavorazione). 

Nel frattempo l’'attore partecipa ai film “Le sciamane” e “L’'amore di Marjia” (diretti da Anne Riita Ciccone), “Eccezionale veramente capitolo secondo...…me” di Carlo Vanzina, “L’'abbuffata” di Mimmo Calopresti e “Viaggio in Italia -– Una favola vera” di Luca Miniero e Paolo Genovese. In tv è diretto ancora una volta da Oldoini nella fiction “La crociera” (2001) e da Tiziana Aristarco nel film tv “Il destino ha quattro zampe”, al fianco di Lino Banfi. 

Nel 2003 Frassica partecipa col ruolo di “guastatore” al Festival di Sanremo ed è presente anche al cinema con i film “Apri gli occhi e sogna” di Rosario Errico – al fianco di Dario Ballantini e Nino Manfredi,– e “Prendimi e portami via” di Tonino Zangardi, con Valeria Golino e Rodolfo Laganà.

Tra il 2006 e il 2009 l’attore è diretto da Vittorio Sindoni in “Butta la luna”, nei panni del portiere Mario Ficuzza. Nel 2006 affianca Tosca D’Aquino nel varietà “Suonare Stella”, per la regia di Gian Carlo Nicotra. Nel 2008 è diretto da Peter Marcias nel film “Un attimo sospesi” - presentato al Sao Paulo International Film Festival -– e partecipa alla fiction “L’'ultimo padrino” e a un episodio di “Ho sposato uno sbirro”. Nello stesso anno è cast del film “La fidanzata di papà” di Enrico Oldoini.  

Nel 2010 Frassica partecipa alla trasmissione di Rai 1 “I migliori anni”, ove propone lo sketch “Disfactor” con Francesco Scali, Benito Urgu e Luigi Leoni. Diretto da Florian Henckel Von Donnersmarck è trai i personaggi del film “The Tourist”, in cui interpreta un carabiniere che insegue Johnny Depp per Venezia in una scena che si conclude con un epiteto siciliano rivolto all'’attore americano.  

Nel 2011 torna a lavorare con Sindoni come co-protagonista – al fianco di Giulio Scarpati e Gabriele Caprio – della fiction “Cugino & Cugino”, nei panni del cuoco Carmelo Mancuso. Nello stesso anno conduce con Simone Cristicchi il varietà radiofonico “Meno male che c'’è Radio 2”. Nel 2012 dà volto al mafioso siciliano don Ciccio Tartanna nell'’episodio “Il trucco” del film “Workers -– Pronti a tutto” di Lorenzo Vignolo ed interpreta i personaggi del critico televisivo Anno Ghiotti e del Mago Acrifass nel varietà di La7 “Un due tre stella”, condotto da Sabina Guzzanti. E'’ inoltre l’inviato-disturbatore di set cinematografici e televisivi Tommi Paradise per “Le Iene” al fianco di Pietro Pulcini (l'’agente Ghisoni di Don Matteo). 

Nel 2013 Frassica è uno dei concorrenti del talent “Altrimenti ci arrabbiamo” e partecipa come attore ad alcuni episodi di “Mario”, la serie di Maccio Capatonda prodotta e trasmessa da Mtv, oltre ad essere co-protagonista della miniserie in due puntate “Casa e bottega” al fianco di Renato Pozzetto, Anna Galiena e Stella Egitto.  

Dal 2014 al 2016 conduce con Andrea Delogu, Marco Giusti e G-Max “Stracult”, il programma di Rai2 scritto dallo stesso Giusti e dedicato al cinema italiano di genere. 

Nel 2014 partecipa al film “Ragazze a mano armata” di Fabio Segatori ed è co-protagonista del film tv “La tempesta”, realizzato  da Fabrizio Costa per il ciclo “Purché finisca bene”. Sempre del 2014, il suo primo libro La mia autobiografia (70% vera 80% falsa), presentata in molti programmi tv. Da giugno 2015 l’attore conduce su Radio 2 il varietà “Programmone”, mentre da settembre scorso è ospite fisso di “Che fuori tempo che fa” (Rai3), dove con Pietro Pulcini propone una selezione sui generis dei concorrenti del “Rischiattutto” in programmazione. Frassica e Pulcini partecipano alla serata vip del programma del 21 aprile 2016. 

Negli ultimi anni Nino Frassica è stato anche testimonial della onlus Fratres per la donazione degli organi, dell’Associazione Sclerosi Tuberosa e della recente campagna del Ministero della Salute contro il tabagismo. Parallelamente all’'attività di attore, si dedica alla musica con il gruppo dei Plaggers. 

Attualmente Frassica è sul set del film per la tv “Il sogno di Rocco” (Marco Pontecorvo), al fianco di Adriano Giannini. Dall'11 luglio torna nei panni del Maresciallo Cecchini in Complimenti per la connessione, spinoff di Don Matteo che racconta il web al pubblico di Raiuno. In autunno, mentre ritorna su Radio 2 con Programmone, interpreta il nonno di Andrea Camilleri nella fiction Rai Donne, dall'omonima raccolta dello scrittore siciliano. Dal 21 novembre sarà nel cast de La mafia uccide solo d'estate, serie tratta dall'opera prima di Pif.